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《鼠来宝4：萌在囧途》还是以三只可爱的花栗鼠为主角，讲述了花栗鼠艾文、赛门以及喜多由于一系列误会，以为它们的主人大卫要在迈阿密向其新女朋友求婚，并有可能抛弃它们。它们得赶往迈阿密，找到大卫并阻止求婚。因为这样不仅不会失去大卫，还可能避免获得一位可怕的伙伴——大卫新女友的“小恶魔”儿子。一场跨越美国的音乐之旅即将爆笑启程…

美国政府秘密研制的生物武器,巨型蜘蛛"母锁",在联邦号航天飞机上进行注入外星人DNA试验的时候遭遇太阳风暴,发生事故。航天飞机坠毁在地球,"母锁"在很短的时间内变异为高达9米的巨型蜘蛛,四处攻击人类。政府官员玛费和大学生记者马西冲破政府想要隐瞒事实的重重阻挠,不仅向公众披露了政府的所作所为,而且成功地消灭了为害人…

艾文（贾斯汀·朗 Justin Long 配音）、喜多（杰西·麦卡尼 Jesse McCartney 配音）和塞门（马修·格雷·古柏勒 Matthew Gray Gubler 饰）是三只可爱的花栗鼠，它们一个拥有古灵精怪的头脑，一个拥有强壮坚实的体魄，一个拥有高超过人的智慧，感情十分要好的三人是亲密无间的好拍档。 　　大卫（杰森·李 Jason Lee 饰）是三…